En 1293 se creó un Studium Generale en Alcalá, bajo el reinado del rey Sancho IV de Castilla, que otorgó licencia al arzobispo toledano García Gudiel, se trataba de una institución de la que surgieron las universidades medievales.
Refundada en 1499 por el entonces regente Cardenal Cisneros, fue la tercera universidad de nuestro país, tras la de Palencia y la de Salamanca.
Se dice que el rey Fernando el católico recriminó a Cisneros haberla construido en ladrillo y que éste le respondió la famosa frase: «Otros harán en piedra, lo que yo he creado en barro». Y es que la tierra de los complutenses, que no de los alcalaínos, como se les suele denominar, es arcillosa y no tiene piedra para construir. El término gentilicio de «complutense» les viene de Complutum, asentamiento romano en la confluencia de tres ríos: Henares, Camarmilla y Torote
Durante los siglos XVI y XVII se convirtió en el gran centro de excelencia académica. En 1836, bajo el reinado de Isabel II se produjo la desamortización de Mendizabal, sus edificios se subastaron y en 1845 pasaron a manos de particulares. la Universidad fue trasladada a Madrid cambiando su nombre por el de Universidad Central de Madrid. Su primer propietario quiso convertirlo en un criadero de gusanos de seda y un telar, pero no pudo realizar su propósito y vendió el complejo universitario, que acabó en manos del Conde de Quinto, que se llevó de Alcalá gran parte de las obras que decoraban la universidad, destruyendo otras. Ante la posibilidad de que la universidad desapareciera, un grupo de vecinos creó en 1851 una sociedad para su protección y conservación, la Sociedad de Condueños de los Edificios de la Universidad. Los herederos de los mismos, siguen siendo propietarios de una gran parte de los edificios, la denominada Manzana Universitaria y que están actualmente arrendados. En las fiestas importantes, esos herederos suelen vestir unas capas negras que indican que sus antepasados fueron los protectores del actual edificio y ellos dueños del mismo.
Con el paso del tiempo se convirtió en la actual Universidad Complutense de Madrid, quedando la de Alcalá como Universidad Cisneriana o simplemente como Universidad de Alcalá. Fue la primera institución donde se pudo estudiar medicina en España. En sus aulas enseñaron y estudiaron grandes maestros e hombres ilustres, como Antonio de Nebrija, Santo Tomás de Villanueva, Juan Ginés de Sepúlveda, Ignacio de Loyola, Domingo de Soto, Ambrosio de Morales, Benito Arias Montano, Francisco Suárez, Juan de Mariana, Francisco Vallés de Covarrubias, Antonio Pérez, San Juan de la Cruz, Mateo Alemán, Lope de Vega, Francisco de Quevedo y Villegas, Pedro Calderón de la Barca, Melchor Gaspar de Jovellanos, Andrés Manuel del Río, etc.
Por encargo del Cardenal Tavera, obispo de Toledo y señor de Alcalá, se comenzó a levantar esta hermosa fachada renacentista en 1537, con diseño y dirección de Rodrigo Gil de Hontañón, arquitecto de las catedrales de Salamanca y Segovia. Fue ayudado en las tareas de talla por escultores como el cumplutense Claudio de Arciniega, Juan de Miera, Nicolás Ribero, Juan Guerra, Jerónimo Rodríguez, Antonio Sánchez, Alonso de Salcedo, Guillén de Juni y Juan de Hermosa, que pusieron su maestría en la talla múltiple y refinada de la piedra caliza de Tamajón (Guadalajara). Las labores de rejería corrieron a cargo de Juan de Villalpando y Ruiz Diaz del Corral. Compuesta por tres cuerpos superpuestos y tres calles verticales, encontramos en la central los elementos más significativos, tanto para el uso del edificio (puerta y ventana principal) como para expresar el simbolismo del conjunto. A los lados de esta fachada aparecen sendas alas de dos cuerpos, más bajos que el central.
Era importante destacar durante el reinado del Emperador Carlos de Habsburgo, la mezcla del poder político y religioso a través de figuras y personajes que expresaran un sentido iconológico más allá del puramente descriptivo. La puerta se enmarca por una serie de arquivoltas planas en degradación y un cordón adintelado, escoltado como toda la calle central de esta fachada por parejas de columnas de fustes estriados y capiteles de estilo corintio sobre un alto plinto. En las enjutas aparecen sendos angelotes desnudos portadores de guirnaldas, mientras que en la clave del arco otros dos seres angélicos sostienen una cartela con la leyenda AÑO 1543, que fue el de la terminación de la obra.
El segundo cuerpo ofrece en su calle central un ventanal profusamente exornado en sus bordes, con un medallón en su frontispicio que muestra la talla de San Ildefonso, patrono del arzobispado de Toledo y titular del Colegio Mayor al que precede esta fachada. Apoyados en las columnas, sendos soldados. A los lados del frontispicio, dos escudos de armas del apellido Cisneros, cuyo escudo adoptaría como propio la Universidad. Esta era la ventana de la Biblioteca, lugar donde se almacenaban los libros, frutos y fuentes del Saber. Las dos columnas estriadas que escoltan al ventanal se encuentran sujetas en su parte externa por dos atlantes, tan del gusto de la época y en sus pequeños podios vemos dos representaciones de Hércules.
Finalmente, el centro del tercer cuerpo muestra perfectamente tallado el escudo heráldico del rey de las Españas y Emperador de Alemania, Carlos de Habsburgo, con las columnas de Hércules y cruces de San Andrés coronadas. En los intercolumnios se muestran dos figuras, identificadas como Perseo con la cabeza de Medusa en su mano, a la derecha, y Minerva con una pluma y un búho en las suyas, a la izquierda. Un frontoncillo remata esta calle central con una talla de Dios Padre en busto, bendiciendo con su mano derecha y sosteniendo en la izquierda el globo terráqueo. A modo de escocia, sobre el borde del frontón aparecen talladas cuatro figuras humanas unidas por guirnaldas de frutas; las de la izquierda son dos varones, uno joven y otro viejo, y las de la derecha dos mujeres, también una joven y otra vieja, que quizás representan el paso del tiempo sobre el ser humano. Aún por remate del todo aparece una gran cruz con el anagrama XPS en el centro.
Los paramentos de las calles laterales están ocupados por ventanales que son pequeños en el nivel inferior y grandes en el superior. El sentido neoplatónico del conjunto queda patente en los frontones de los cuatro ventanales inferiores, en los que aparecen las imágenes de los cuatro Padres de la Iglesia (San Ambrosio, San Gregorio, San Jerónimo y San Agustín), mientras que en las del nivel superior se muestran en medallones las efigies de San Pedro y San Pablo con sus respectivos atributos (las llaves y la espada), y en los plintos de sus columnas Eros y Venus en la de la izquierda, y Minerva con sus atributos femeninos y guerreros en la de la derecha. El tercer cuerpo, a los lados de la calle central con el escudo imperial, se abre en diez ventanales, cinco en cada lado, de arquería semicircular, escoltados por columnillas que se rematan, después de mostrarnos las gárgolas para escupir el agua de la lluvia talladas con representaciones animales y humanas, en sendos florones o antorchas que suman la balaustrada y que añadidas de las de los extremos hacen la cifra de doce, queriendo representar las lenguas de fuego del Pentecostés, símbolos indudables del Espíritu Santo y del saber de la Cristiandad.
Su interior está formado por tres patios renacentistas de diferentes hechuras. El primero es el monumental patio herreriano de Santo Tomás de Villanueva. Fue trazado por Juan Gómez de Mora en 1618 y José Sopeña concluyó las obras en 1662. Tiene tres pisos que siguen una armónica gradación de alturas, los dos primeros de orden toscano con arcos de medio punto y el tercero de orden compuesto con arcos rebajados.
El segundo patio, aunque responde en su mayor parte a una restauración del siglo XIX, es el más parecido a como debió ser la primigenia universidad de ladrillo. Se le conoce por dos nombres: Patio de Filósofos, porque en él estuvieron instaladas las aulas de Filosofía, y Patio de Continuos o ‘continos’, porque en él se alojaron, en su día, los criados.
El tercero es El Patio Trilingüe. Su nombre proviene del Colegio de San Jerónimo o Trilingüe, que se instaló en este lugar en el último tercio del siglo XVI y cuyos objetivos docentes consistían en la enseñanza del latín, griego y hebreo, lenguas, junto al arameo, en que se editó una de las obras maestras de la bibliografía mundial: la Biblia Políglota Complutense. El Trilingüe es un hermoso claustro renacentista construído entre 1564 y 1570 por Pedro de la Cotera.
Desde él puede accederse al Paraninfo o aula magna, donde cada año se entrega el más alto honor de las letras hispanas, el premio Cervantes, que alternativamente reciben un escritor español y otro hispanoamericano. Esta estancia y la Capilla de San Ildefonso son las dos edificaciones universitarias más antiguas de las conservadas. La bella sala fue edificada por Pedro de la Cotera, iniciándose su construcción en 1516, lo que indica que estaba integrado en el planteamiento cisneriano aunque éste no pudo ver terminada la obra ya que murió en 1518. En él tuvieron lugar importantes actos representativos durante los siglos XVI y XVII, fue un lugar de gran relevancia política y cultural, uso que aún perdura hoy en día.
De planta rectangular, tiene dos alturas y se cubre con un bello artesonado mudejar, cuya labor de lacería forma estrellas de seis puntas rodeadas de casetones hexagonales con florones en su interior. Una galería recorre la planta alta en la que se abren arcos escarzanos. Durante el tiempo que estuvo en manos particulares, esta sala llegó a ser un establo y cuando volvió a ser universidad, se realizó una limpieza tan profunda de la misma, que toda la decoración naturalista de los arcos, tan bellamente trabajados y que estaba pintada, desapareció, quedando una leve sombra del azul del fondo. En la planta baja se dispusieron originalmente asientos de fábrica recubiertos de azulejos que hoy en día han sido sustituidos por bancos corridos de madera. Destaca la cátedra con decoración típicamente plateresca. Su importancia radica más que en aspectos estructurales, en aspectos decorativos significativos como es la yuxtaposición de técnicas todavía islámicas y formas naturalistas, lo que ha llevado a estudiosos a considerarlo como una importante lección de plateresco mudéjar. En 1990 se realizó una reforma que permitió recuperar la antigua puerta de acceso al salón y las tonalidades cromáticas originales del techo y tribuna.